問題解答 | 如何根據大鼠的組織分布結果，預測人體的組織分布行為?

如何根據大鼠的組織分布結果(模型預測或實驗測定)，預測人體的組織分布行為?

在使用GastroPlus軟件建立的PBPK模型中，藥物在各組織的分布取決于各組織的Kp值(組織/血漿分配系數)。Kp值與藥物的fup、Rbp、pKa、logP以及各組織的組成成分(比如：磷脂、中性脂質的含量有關；

在大鼠PBPK模型準確的基礎上，即該模型可以準確預測藥物在大鼠體內的ADME過程，考察在大鼠PBPK模型中軟件計算的各組織Kp值與實測Kp值是否一致(默認的Kp值計算方法為：Lukacova(Rodger-Single))：

若一致，則人體各組織的Kp值采用相同的計算方法(如同樣使用默認的Kp值計算方法)預測人體的分布特征，但同時還需要注意該方法能否準確計算藥物的人體血漿分布體積Vss；

若不一致，需要在大鼠PBPK模型中，依據實測Kp值對模型計算的Kp值進行調整，如將計算的所有組織Kp值都調放大1.2倍(或僅調整部分組織的Kp值)，也可通過調整logP優化Kp值(參考：https://mp.weixin.qq.com/s/Jq77kxV-t2VNcc4f9odo5A)，同時需要注意調整Kp值后是否可以準確反映大鼠的實測Vss。此時，人體各組織的Kp值可采用大鼠相同的Kp值計算方法并進行相同的參數調整后得到；

若大鼠各組織的Kp值均為輸入的實測值，則可根據大鼠和人的fup、Rbp推算人體各組織的Kp值，相應的考慮與計算方法如下：

1) 對于擴散限速型組織，人體各組織的Kp值推算可采用下述方法一：

Kp,Human = Kp, Rat × fup,Human / fup, Rat，

該方法成立的前提(或假設)是藥物在大鼠和人體組織中游離藥物分配系數相同(Kp,u,Rat=Kp, u,Human)，參考文獻：Drug Metab Dispos. 2007 Oct;35(10):1766-80；Clin Pharmacokinet 2006; 45 (5): 511-542。

亦可采用下述方法二，推算人體各組織的Kp值：

參考文獻：Cancer Chemother Pharmacol (2012) 69:1567–1582 

2) 對于滲透限速型組織：

通?？杀３秩撕痛笫蟾鹘M織的PStc (mL/s) (滲透性與細胞膜表面積的乘積，用于描述藥物在滲透限速型組織中細胞外和細胞內空間之間的被動擴散速率)相同，以推算人體的組織濃度變化特點。

Kp值計算方法的調整，操作要點：

第一步：打開Kp值計算方法的窗口

第二步：更改Kp值的計算方法，左側為擴散限速型組織，右側滲透限速型組織

第三步：點擊Calc Kps:…使用第二步中選中的方法計算各組織的Kp值

若打算使用實測的Kp值或調整計算的Kp值(如調整Lukacova(Rodger-Single)計算的Kp值)，則在第二步時選擇User Defined，然后直接更改各組織的Kp值即可，如下圖：