建模與模擬專題 | 宣武I研會-藥物早期臨床研究關鍵技術研討會

由首都醫科大學宣武醫院與北京藥理學會聯合主辦的“2018宣武I研會-藥物早期臨床研究關鍵技術研討會”于9月14-16日在北京成功舉辦。本屆宣武I研會主要關注仿制藥一致性評價中臨床關鍵技術、創新藥早期臨床研究關鍵技術。來自法規監管機構、制藥企業、臨床研究機構、CRO、學術單位的400多名同行參加了本次交流。

大會執行主席張蘭教授（首都醫科大學宣武醫院）主持了開幕式。

近年來，FDA、EMA等法規機構，各大制藥企業都采用建模與模擬技術促進監管科學和研發效率。本屆宣武I研會在9月14日上午開設“建模與模擬專題討論”，邀請了北京協和醫院胡蓓教授，上海凡默谷陳濤總監分享了建模與模擬技術在創新藥研發中的應用。

北京協和醫院 胡蓓教授

胡蓓教授報告題目為：建模與模擬在FIH試驗中的應用。胡蓓教授指出首次人體預測的臨床試驗的研究首先要明確目標，即需要解決的問題是哪些，比如初步評估安全性、耐受性、評估ADME、暴露量與毒性的關系等。臨床研究中需實時快速地評估/解釋新出現的數據，建模與模擬通過構建數據之間的關聯可提高臨床研究人員對該新藥的整體認知，更好地理解數據的生物學意義。在首次人體試驗研究中，首先通過建模的方式總結動物數據之間的關系，然后動物模型和人體模型通過放大因子建立聯系，預測人體的PK數據。

胡教授還通過兩個具體的案例介紹了建模與模擬在FIH試驗中的應用；

案例1-首次人體劑量的預測，首先建立動物模型，通過不同方法由動物清除數據計算得到了藥物在人體內的清除數據、分布容積，構建了人體模型，接著預測了人體PK，同時研究了動物的給藥劑量、暴露量與藥效之間的關系，外推得到人體藥效，從而得到治療窗的下限，然后通過毒理學與暴露量之間的關系確定了人類治療窗的上限。

案例2-研究綜合疾病A的發病特征、致病因素和CPRC1（大分子創新藥）的作用機制進行模型化研究，利用模型與模擬的方法建立其在疾病A患者體內的PK/PD模型，并與同類藥物Drug1比較，研究用非房室模型分析Drug1藥代特征，根據藥物原理，依次建立了二房室線性模型、二房室非線性模型、2-TMDD模型和TMDD模型，在對比曲線擬合度和參數性質后，選擇了TMDD為最終模型，依據模型模擬的Biomarker1-時間曲線和Drug1的起效劑量可推薦CPRC1的給藥時間和劑量。

凡默谷技術總監 陳濤

凡默谷技術總監陳濤做了題為“PBPK模型在創新藥臨床研究中的應用”的報告。該報告主要從PBPK模型簡介和法規監管部門應用概述講解出發，簡單闡述了建模與模擬技術特別是PBPK建模在新藥研發流程中的具體應用，并概述了FDA采用PBPK模型開展的一系列監管審評工作

隨后，列舉了三個應用案例，包括基于藥物理化數據、體外微粒體數據和動物體內PK數據進行建模，預測藥物的首次人體PK，并指導臨床試驗設計。在采用后續獲得的人體PK數據優化和驗證模型后，并進一步用于食物效應、臨床有效劑量、劑量爬坡的預測；

第二個案例是通過PBPK模型建立新生兒器官移植患者的PBPK模型，并用于該人群臨床給藥劑量方案的評估與確證，以輔助支持藥物的法規注冊申請；

第三個案例則是利用動物DDI的體內數據、藥物體外理化與轉運體數據進行建模與驗證，進一步預測中藥-小分子化藥聯合用藥的PK變化。

陳濤最后指出，隨著計算機技術的發展以及理論知識的深入研究，當前PBPK模型已經廣泛應用到藥物研發的各個階段。伴隨著學科的建設與發展，PBPK等計算機模擬技術也必將在藥物研發中占據重要作用，將于體外實驗、體內研究齊頭并進，共同輔助于新藥研發。

此外，本屆會議還開設了以下專題討論：BE常見不等效原因，抗腫瘤藥物早期臨床試驗劑量探索的問題與挑戰，藥物心臟毒性試驗的設計與實施。

致謝：本報道的部分相片來自宣武I研會。